AZAS PERANCANGAN OBAT 

Pengertian Rancangan Obat

Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik.  Rancangan Obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.

B.Tujuan dari rancangan obat

Pada awalnya tujuan perancangan obat adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal (aman digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan

kenyamanan pemakaian obat. Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul.

C. Langkah-langkah perancangan obat :

1.      Mencari senyawa penuntun (lead compound),

yaitu senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan.

2.      Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur),

Yaitu mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi strukrtur dan menguji aktivitas biologisnya. Gugus atau substituen yang disubsitusikan dapat dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode Rangkaian optimisasi simpleks atau Analisis klaster. Jumlah senyawa yang disintesis tergantung dari metode yang digunakan.

3.      Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi. Pada tahap ini umumnya digunakan model LFER Hansch (model ekstratermodinamik) atau model de novo Free-Wilson. Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter lipofilik seperti log P, , f dan Rm, parameter elektronik, seperti pKa,π ∂, ∂i, ∂*, F, dan R, serta parameter sterik, seperti MR, (P), Es, L, dan B₁-B5.

4.      Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. Peneliti harus sudah yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan”terbaik” secra hipotesis.

5.      Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.

6.      Merancang aturan dosis yang sesuai

Evaluasi Klinik

Langkah ke 5, 6 dan 7 pada umumnya melibatkan bidang disiplin ilmu yang lain

seperti farmasetika, farmakologi, biokimia, toksikologi dan kedokteran.

D. Langkah Penting dalam Pengembangan Obat

1. . Mencari Senyawa Penuntun

Beberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan senyawa penuntun (lead compound, parent compound) antara lain:

a. Penapisan Acak Senyawa Produk Alam

Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan karena penapisan secara masal dari bahan alam, diisolasi dan dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan struktur kimianya, diuji dengan sistem uji biologis dengan metode yang sesuai ( in vitro, in situ dan in vivo) sehingga didapatkan senyawa penuntun.

b. Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian secara tidak Sengaja atau  Kebetulan Beberapa obat kadang-kadang diketemukan kebetulan dalam laboratorium  atau klinik oleh ahli farmasi,ahli kimia, dokter atau peneliti lain.

Contoh :

Chan dan Hepp (1886), memberikan resep yang salah, seharusnya memberikan naftalen untuk pengobatan parasit saluran usus tetapi keliru memberikan asetanilid,yang ternyata mempunyai efek antipiretik.

c. Uji Metabolit Obat

Mungkin Memberikan Aktivitas Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses metabolisme (pra-obat/pro-drug). Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebagai obat atau dijadikan senyawa penuntun.

Contoh : Prontosil rubrum direduksi menjdi sulfanilamid yang berkhasiat sebagai antibakteri.

d. Studi Biomolekul dan Endokrinologi

Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusia dan mamalia, merupakan lapangan yang luas untuk mencari secara sistematik senyawa bioaktif yang mungkin dapat dijadikan senyawa penuntun. Berkembangnya pengetahuan tentang peran Replikasi kromosom dan multiplikasi biopolimer membuka lapangan baru untuk menemukan senyawa penuntun pada rancangan obat. Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN ke mesengger ARN, dan translasi protein pada ribosom memerlukan perhatin yang khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat mempengaruhi tahap-tahap penting proses biosintesis protein tersebut.

Contoh :

Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan menghambat proses replikasi ADN melalui reaksi alkilasi

Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan trans-kripsi ADN, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada double heliks ADN.

e. Studi Perbandingan Biokimia

Proses biokimi bersifat universal, sehingga senyawa antimetabolit dan antivitamin umum menunjukkn aktivitas yang juga universal, yaitu bekerja pada spesies yang luas mulai dari mikroorganisme, mamalia dan manusia. Dalam hal ini studi perbandingan proses biokimia sangat penting karena dapat membantu untuk melihat adanya perbedaan proses biokimia antara spesies.

f. Analisis Mekanisme Aksi Senyawa Multipoten

Senyawa multipoten adalah senyawa yang mempunyai kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih tipe aktivitas yang berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan berbeda pula tipe reseptornya.

Contoh ; aktivitas α-dan β-adrenergik turunan katekolamin, subsitusi gugus yang terikat pada atom N rantai samping mempunyai hubungan yang bermakna dengan aktivitas α-adrenergik, sedang inti katekol berhubungan dengan aktivitas β- adrenergik.

g. Efek Samping Obat

Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah.

Contoh ; Antihistamin yang menimbulkan efek samping sedatif kuat, seperti prometazin, dapat dikembangkan lebih lanjut melalui rancangan obat, menjadi senyawa tranquilizer yang paten, seperti klorpromazin.

h. Uji Hasil Antara Proses Sintesis Obat

Senyawa antar (intermediate) adalah senyawa lain disamping produk yang terjadi pada reaksi sintesis.

A + B C (senyawa antara) + D (produk akhir)

Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang sama dengan produk akhir, dan mempunyai aktivitas biologis yang mirip. Senyawa antara di atas dapat dikembangkan sebagai senyawa penuntun.

2.  Prosedur Pengembangan Obat

Ariens membagi prosedur pengembangan obat berdasarkan perubahan stuktur dan sifat kimia fisika sebagai berikut:

a.        Pembuatan sediaan homolog.

Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada rantai samping.

b.      Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi yang ada.

Contoh : pengembangan turunan sulfonamida dan turunan penisilin.

c.       Melakukan penyederhanaan struktur.

Contoh: penyederhanaan struktur kokain (anestesis setempat) dihasilkan benzokain dan prokain.

d.      Konversi produk alami.

Contoh : aktivitas dan -adrenergik dari turunan katekolamin α β

e.       Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari subtituen.

Contoh : pengembangan turunan kloramfenikol

f.       Penggunaan prinsip isosterik

g.      penggantian gugus ester (COO) pada molekul prokain, senyawa  anestesi setempat, dengan gugus amida (CONH) akan menghasilkan prokainamid yang berkhasiat antiaritmia.

h.      Memisahkan campuran isomer

i.        Pembentukan senyawa kembar

j.        Modifikasi molekul secara alami.

k.      Transformasi mikroba

3. Rancangan Obat Rasional

Impian ahli kimia madisinal dan farmakogi adalah dapat membuat obat yang aktif secara farmakologis dan bekerja sangat selektif melalui rancangan rasional yang benar. Merancang obat secara rasional berhubungan dengan pengetahuan tentang hal-hal berikut :

a. Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pda tingkat molekul dan tingkat elektronik.

b. Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis

    Reseptor obat dan topografi tiga dimensi

d. Model interaksi obat reseptor

e. Efek farmakologis dari gugus yang spesifik

f. Hubungan parameter sifat kimia fisika(hidrofob, elektronik dan sterik) dengan

    aktivitas biologis

g. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia

h. Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup

i.  Perbedaan sitologi dan biokomia antara manusia dan parasit

Program komputer untuk analisis struktur molekul:

1)      CIS : Chemical Information System, berisi data-data sp[ektra massa,¹³C NMR, ¹H NMR, struktur kristal x-ray, dan sistem model matematik.

2)      CONGEN : Constained Structure Generation, bagian dari program DENDRAL, untuk membantu elusidasi struktur sistem cinci,substitusi isomer,rangka terpen, dan senyawa produk alam

Program komputer untuk rancangan sintesis organik

- SECS : Simulation of Chemical Synthesis, bagian dari program SUMEX, untuk

menentukan jalur sintesis molekul target, dan elusidasi struktur.

b.      Grafik molekul,

terutama untuk mengetahui bentuk konformasi dan model

molekul senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog.

Program komputer yang digunakan antara lain ;

a.       3D-CG (3 Dimensional Computer Graphics) .

b.      LHASA : Grafik struktur interaktif,untuk sintesis organik

c.       OCCS ; grafik struktur interaktif,untuk sintesi organik

d.      PROPHET : Model bangunan tiga dimensi, tabulasi, graphics, dan analisis

statistik data farmakologis

e.       MOLPAT ; untuk mencari pola farmakoforik

f.       Pengenalan pola (Pattern recognition), untuk seleksi senyswa-senyawa yang diinginkan.

Program komputer yang digunakan: ADAPT

Dari berbagai macam cara untuk mendapatkan obat di atas, modifikasi

molekul dan rancangan obat secara rasional merupakan cara yang sekarang

banyak dilakkukan dan dikembangkan oleh para ahli farmasi, kimia, kedokteran,

dan farmakologi dalam usaha membuat obat-obat baru. Dengan kemajuan teknologi komputer, maka diperkirakan pada awal abad 21 akan lebih banyak diketahui struktur molekul reseptor secara tiga dimensi, sehingga diketahui cara kerja obat pada tingkat molekul dan peran berbagai kekuatan fisik dan kimia pada proses interaksi obt-reseptor. Hal tersebut akan lebih mendorong ditemukannya molekul obat baru yang dirancang secara rasional.

Pertanyaan :

1. kenapa perlu dilakukan perancangan suatu obat ?

2. apa hubungan farmakofor dengan perancangan obat ?
3. hal apa yang menyebabkan dilakukannya perancangan suatu obat ?
4. metode apa saja yang digunakan untuk design obat ?